Tương kỵ đặt ra nguy cơ chắc chắn khi pha trộn các thuốc nhưng có thể tránh bằng cách hiểu được các phản ứng hóa học diễn ra.

 Pha trộn các thuốc thường cần thiết, ví dụ khi các bệnh nhân sử dụng nhiều dịch truyền, nhưng chỉ nên thực hiện khi nó là cần thiết để đáp ứng nhu cầu của bệnh nhân.    

  Các chuyên gia y tế thường yêu cầu pha trộn các thuốc với nhau trước khi dùng cho bệnh nhân. Ở Anh, điều này được phép khi một trong các chế phẩm được sử dụng như là chất đưa thuốc cho chế phẩm kia. (xem “Hướng dẫn pha thuốc ở Anh). Tuy nhiên, có các trường hợp cần pha các thuốc do nhu cầu lâm sàng, ví dụ khi một bệnh nhân nhận nhiều dịch truyền và khả năng tiếp cận đường tiêm bị hạn chế, các bệnh nhân bị hạn chế dịch trong chăm sóc giảm nhẹ, và khi có nhu cầu lâm sàng khẩn cấp cần sử dụng nhiều loại thuốc trong một khoảng thời gian ngắn.

   Pha thuốc chỉ nên thực hiện khi điều đó là cần thiết để đáp ứng nhu cầu của bệnh nhân và không bao giờ thực hiện vì để tiện lợi cho nhân viên y tế ^[1].

Các thông tin có sẵn về tỷ lệ các biến cố nghiêm trọng gây ra bởi tương kỵ thuốc hạn chế, và không có tỷ lệ biến cố lớn nào từng được báo cáo thông qua NHS England Reporting and Learning System. Tuy nhiên, sự thiếu hụt báo cáo có thể do khó xác định các tác dụng bất lợi gây ra bởi tương kỵ thuốc trên các bệnh nhân ở tình trạng rất nặng ^[2],[3].

Hướng dẫn pha trộn thuốc ở Anh

Tính pháp lý của việc pha trộn các thuốc tiêm truyền trong thực hành lâm sàng ở Anh được ghi trong hướng dẫn của Bộ Y tế. Hướng dẫn này giải thích rằng các chuyên gia y tế có thể kê đơn và sử dụng các thuốc dự kiến pha trộn. Hướng dẫn cũng quy định rằng pha trộn các thuốc nên:

-            Chỉ nên thực hiện vì lợi ích tốt nhất của bệnh nhân

-            Tránh khi có thể

-            Chỉ nên thực hiện bởi người có năng lực và sẵn sàng thực hiện

-            Thực hiện tại nhà thuốc/khoa dược (nơi có thể).

Các thuốc kê đơn dự định pha trộn nên cung cấp hướng dẫn làm thế nào để thực hiện bằng văn bản và phải thỏa mãn rằng người thực hiện pha thuốc có đủ năng lực để thực hiện một cách an toàn và hiệu quả. Bộ Y tế khuyến cáo người kê đơn và người tiêm thuốc nên phối hợp với với dược sĩ hoặc nguồn có thẩm quyền khác để kiểm tra xem pha các thuốc tiêm đó có an toàn không ^[1].

1.          Các nguy cơ khi pha trộn thuốc

Khi hai hoặc nhiều thuốc và dung môi của chúng trộn cùng nhau trong cùng một bơm tiêm hoặc túi truyền dịch, hoặc khi hai hoặc nhiều đường truyền dịch gặp nhau ở nối chữ Y, có nguy cơ chúng có thể tương kỵ với nhau. Loại dịch pha truyền sử dụng để đưa thuốc cũng có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của thuốc. Ví dụ, oxaliplatin có thể ổn định trong glucose 5% w/v; tuy nhiên, khi pha với dịch chứa ion chlorid như NaCl, nó sẽ nhanh chóng giáng hoá thành dạng không tinh khiết. Do đó, hậu quả lâm sàng của việc pha thuốc không phù hợp đó là có thể gây ra tác dụng bất lợi nghiêm trọng trên bệnh nhân.

Bảng 1: Ví dụ về phản ứng tương kỵ thuốc

2.                 Các phản ứng tương kỵ phổ biến trong thực hành

2.1.           Các phản ứng lý hoá

Thay đổi pH có thể làm các thuốc kết tủa khỏi dung dịch. Hầu như các thuốc có phân tử nhỏ thường được tạo thành dạng muối của acid hoặc base yếu. Cách này làm tăng độ tan của thuốc khi pha loãng thuốc bằng dung dịch nước ở pH mà thuốc chủ yếu tồn tại ở dạng ion hóa. pH của dịch đưa thuốc là quan trọng vì nó quyết định thuốc đó ở dạng ion hóa hay không ion hóa khi pha loãng ^[4].

Thông thường, khả năng đệm của dung dịch pha loãng cho phép nó ngăn chặn bất kỳ sự thay đổi nhỏ nào đến pH khi thêm thuốc vào túi truyền dịch hoặc bất kỳ tá dược đưa thuốc nào. Tuy nhiên, nếu pH của thuốc thay đổi đáng kể bởi dịch được thêm vào hoặc bởi thêm thuốc khác, có thể hình thành kết tủa của dạng thuốc không tan, không ion hóa. Vì thế, phản ứng acid - base là nguyên nhân phổ biến nhất tạo thành kết tủa từ sự kết hợp thuốc - thuốc hoặc thuốc - dung môi tương kỵ. Sự ảnh hưởng của một dịch hay thuốc thứ hai lên pH của dung dịch phụ thuộc vào: lượng thêm vào, sự khác biệt về pH giữa các thuốc hoặc thuốc và dung môi và khả năng đệm của dung dịch ^[5].

Ví dụ phổ biến về việc pH tác động đến độ ổn định là morphin sulfat. Đây là một base yếu nhưng ở pH 2.5 - 6.5 nó tồn tại dưới dạng acid. Chất này rất nhạy cảm với sự thay đổi pH, và có thể kết tủa khỏi dung dịch trong môi trường base.

Phenytoin là một acid yếu và trong chế phẩm tiêm truyền tồn tại dưới dạng muối phenytoin sodium ở pH cao (pH = 12). Phenytoin có thể kết tủa nếu pha với dung dịch có pH thấp hơn pH của nó; ví dụ khi pha với dextrose 5% (pH = 3.2-6.5), phenytoin bị kết tủa gần như ngay lập tức.

Theo nhà sản xuất, có thể thêm phenytoin sodium vào dịch pha truyền natri chlorid, nhưng nên sử dụng ngay lập tức sau khi pha chế và phải sử dụng xong trong vòng một giờ. Dung dịch truyền nên được kiểm soát chắc chắn về độ mờ và kết tủa. Nên sử dụng bộ lọc nội dòng (in-line filter) để ngăn chặn bất kỳ kết tủa nào xâm nhập vào máu bệnh nhân.

Bảng 2: pH của các dịch truyền thường sử dụng

(Nguồn: Hiệp hội dược sĩ Hoa Kỳ (ASHP) ^[6])

Phản ứng ion, hoặc "gây kết tủa bằng muối" (salting out), xảy ra khi hình thành liên kết ion giữa 2 ion trái dấu trong dung dịch. Hoá trị liên quan đến số lượng electron có sẵn để hình thành liên kết ở vỏ nguyên tử, quyết định điện tích của ion; các muối chứa các cation và anion đa hoá trị (ví dụ calcium, magnesium hoặc sulfate) có thể tạo thành các liên kết mạnh, và thường ít tan hơn các muối được tạo thành từ các ion mà một hoặc cả 2 ion là đơn hoá trị. (ví dụ natri, chloride, kali hoặc acetate) ^[4].

Mặc dù các thuốc thường được tạo thành muối với ion đơn trị, chúng có thể tạo thành các muối không tan nếu pha với các chế phẩm chứa ion đa hóa trị (ví dụ chế phẩm nuôi ăn tĩnh mạch hoàn toàn TPN, dung dịch Hartmann, calcium chlorid hoặc magnesium sulphat). Ví dụ, ceftriaxon được bào chế dưới dạng muối dinatri, nhưng khi pha với dung dịch chứa calci có thể tạo thành muối ceftriaxon calci không tan.

Sự thay đổi nồng độ có thể tác động đến sự tương hợp khi kết hợp một số thuốc (ví dụ các thuốc tương hợp ở nồng độ thấp có thể tương kỵ ở nồng độ cao hơn) ^[7]. Điều này có thể là kết quả của việc tăng tỷ lệ phản ứng giữa 2 chất, tạo thành một chất không tan hoặc nồng độ chất tan trở nên quá cao. Ví dụ, khi Calci và phosphat thêm vào túi TPN, có khả năng tạo thành muối calci phosphate ở nồng độ quá cao. Các amino acid khác nhau trong dung dịch TPN có thể tác động đến nồng độ tạo thành muối calci phosphate. Nồng độ đặc biệt quan trọng khi nhiều thuốc được truyền dưới da thông qua một bơm tiêm điện, trong đó đòi hỏi thể tích các thuốc là tối thiểu.

Các dung môi lipid và alcohol là các dung môi có thể trộn với nước, được dùng để cải thiện độ tan của các thuốc tan kém trong nước. Các dung môi này đòi hỏi không chỉ đạt độ tan cao mà còn ngăn chặn kết tủa thuốc khi pha loãng với dung môi nước. Các dung môi thường sử dụng bao gồm polyethylene glycol, propylene glycol, ethanol và glycerin ^[9]_.

Pha loãng các dung dịch thu được trong dung dịch nước, thuốc có thể kết tủa đến khi thêm vào đủ dung dịch để có thể hòa tan thuốc mà không cần thêm dung môi. Do đó, pha các thuốc tan kém trong nước với thuốc có độ tan trong nước cao thường không thực hiện được. Độ tan của thuốc và sử dụng dung môi lipid hoặc alcohol cũng có thể quyết định nên đưa thuốc như thế nào và chọn chất đưa thuốc nào.

Ví dụ, trong công thức digoxin chứa 40% propylene glycol và 10% alcohol. Nó cần được pha loãng ít nhất 4 lần để ngăn ngừa hình thành kết tủa.

Diazepam không tan trong dung dịch nước và được tạo thành dưới dạng nhũ tương (Diazemuls) hoặc trong dung môi chứa cồn cao độ. Diazemuls có thể trộn ở tất cả các tỷ lệ với intralipid 10% (nhũ dịch lipid, là dung môi đặc biệt hữu ích để đưa các thuốc như diazepam) hoặc 20% nhưng không phải dung dịch muối. Theo nhà sản xuất, công thức chứa cồn nên pha loãng đến nồng độ ít nhất là 10mg/200ml. Có một số bằng chứng cho thấy nồng độ cao có thể ổn định nhưng không được khuyến cáo^[6].

Tạo ra khí là một phần thông thường khi pha một số thuốc, đặc biệt là với các thuốc có tá dược là sodium carbonate (khi pha, các thuốc này sản sinh ra khí CO2). Tuy nhiên, việc tạo thành lượng khí quá lớn có thể gây độc. Metoclopramid ở dạng muối hydrochloride tương kỵ với natri bicarbonate là vì lí do này ^[6].

Nhũ tương dầu như intralipid, TPN và một số công thức thuốc (ví dụ Diazemuls) có thể dễ dàng bị giảm độ ổn định, bị phá vỡ hoặc phân tách khi chúng pha cùng dung dịch chứa ion tích điện dương. Vì thế, các chất điện giải chỉ nên thêm vào TPN ở đơn vị vô trùng thuốc chuyên khoa, nơi có thể kiểm tra độ ổn định của hợp chất cuối cùng trước khi sử dụng.

Propofol được tạo thành dưới dạng lipid. Khi trộn với quá nhiều lidocain, kích cỡ giọt chất béo tăng lên đáng kể và xảy ra phân lớp (các thành phần chất béo và nước trong nhũ tương tách ra theo thời gian thành hai lớp tách biệt). Điều này gây ra bởi lidocain phá vỡ đặc tính hoạt động bề mặt của tá dược trong propofol ^[6]_.

2.2.           Bất ổn định hóa học

Oxy hoá khử, thủy phân có thể gây ra giáng hoá thuốc về mặt hoá học, dẫn đến mất hoạt lực hoặc tạo thành sản phẩm có độc tính. Các quá trình này có thể bị thúc đẩy bằng việc: thêm dung dịch nước khi pha các bột đông khô, tia UV, tiếp xúc với oxy, và thay đổi nhiệt độ hoặc pH.

Khi pha thuốc erythromycin, nó bị giáng hoá bằng phản ứng thủy phân và sẽ mất hoạt lực sau 8 giờ. Phản ứng này bị thúc đẩy khi thay đổi pH và do đó không nên pha loãng erythromycin với dextrose hoặc kết hợp với thuốc có bản chất acid như linezolid.

Hấp phụ - xảy ra khi một thuốc trong dung dịch liên kết với bề mặt chứa nó, bộ đưa thuốc hoặc lọc nội dòng - làm giảm số lượng thuốc sẵn có để dùng cho bệnh nhân. Các thuốc polymer phân tử lớn (ví dụ paclitaxol), các protein (ví dụ insulin) và các thuốc tan trong lipid, tốc độ dòng chảy, nồng độ thuốc và pH có thể tác động đến mức độ xảy ra hấp phụ thuốc

Một số thuốc cần có bộ lọc nội dòng (ví dụ phenytoin, TPN và kháng thể đơn dòng); điều này có thể ngăn cản sự pha trộn các thuốc khác trong cùng một dịch truyền. Nếu bộ lọc nội dòng bị tắc và dịch không chảy được, nên chuẩn bị một dịch mới vì vẫn có thể có kết tủa hoặc hạt trong túi dịch truyền.

Có nhiều khả năng hấp phụ xảy ra khi sử dụng thiết bị chứa polyvinyl chlorid (PVC). Bơm tiêm thường không chứa PVC và thích hợp hơn để dùng cho các thuốc dễ bị hấp phụ. Bộ đưa thuốc không chứa PVC nên được sử dụng nếu có thể ^[8].

Biến tính có thể xảy ra khi các hợp chất sinh học – các phân tử phức tạp và lớn, cực kỳ nhạy cảm với biến tính -  pha trộn với thuốc khác, đặc biệt nếu chúng tiếp xúc với pH khắc nghiệt, hoặc nếu chúng bị kích thích trong thời gian kéo dài. Chế phẩm sinh học ví dụ các chế phẩm máu và các kháng thể đơn dòng nên không bao giờ pha lẫn với các thuốc khác và phải luôn luôn đưa thuốc bằng các đường riêng biệt.

3.                 Giảm nguy cơ khi pha trộn thuốc

Có nhiều yếu tố nên cân nhắc trước khi pha các thuốc để làm giảm nguy cơ pha thuốc không thích hợp.

Tránh pha trộn bằng cách sử dụng đường đưa thuốc thay thế (ví dụ đường trực tràng hoặc dưới lưỡi), hoặc kê một loại thuốc thay thế thích hợp. Khóa nhiều chạc cũng có thể dùng để đưa một cách riêng rẽ nhiều thuốc tĩnh mạch khác nhau cùng một thời điểm.

Bố trí thời gian dùng các thuốc xa nhau, hoặc xác định xem có thể tạm thời dừng một thuốc trong khi thuốc kia vẫn sử dụng, mà không ảnh hưởng đến kết quả điều trị của bệnh nhân hay không, có thể ngăn sự cần thiết phải pha lẫn thuốc.

Khi các thuốc tĩnh mạch không pha lẫn với nhau nhưng được sử dụng liên tiếp, đường truyền nên được dội rửa bằng chất lỏng tương hợp giữa mỗi lần dùng^[9].

Giám sát các phản ứng gây ra bởi tương kỵ thuốc, thậm chí khi pha các thuốc tương hợp rõ ràng. Các túi dịch truyền, bơm tiêm và nơi pha thuốc nên được kiểm tra thường xuyên để phát hiện bất kỳ dấu hiệu tương kỵ nào, ví dụ như kết tủa. Bệnh nhân nên được giám sát các phản ứng tại chỗ tiêm ví dụ như viêm tắc tĩnh mạch và dấu hiệu suy cơ quan. Vì phản ứng hoá học giữa các thuốc pha trộn có thể làm giảm lượng thuốc có hoạt tính, do đó nên giám sát thất bại điều trị trên bệnh nhân.

Tìm kiếm các tư vấn về sự tương kỵ của thuốc được pha. Thông tin nhà sản xuất cung cấp nên được tham khảo đầu tiên. Các nguồn tham khảo ví dụ như Sổ tay thuốc tiêm của Hiệp hội dược sĩ Hoa kỳ có thể dùng để xác định thuốc và dịch truyền nào tương hợp ^[6]. Cơ sở dữ liệu online về thuốc tiêm truyền Medusa cũng là một nguồn hữu ích. Cuối cùng, các trung tâm thông tin thuốc có thể cung cấp lời khuyên về pha các thuốc tiêm truyền ^[1].Tuy nhiên, dữ liệu tương hợp bị hạn chế, và thường bị giới hạn với một số nồng độ và dung môi.